雖然在微電子學(xué)、國防和其他高科技企業(yè)中均受到更廣泛的應(yīng)用，但潔凈級別環(huán)境對于藥品、生物制劑和醫(yī)療器械的生產(chǎn)是至關(guān)重要的。指導(dǎo)潔凈室設(shè)計和認證的國際標(biāo)準(zhǔn)不是行業(yè)特定的，因為其實施遍布了廣大范圍的現(xiàn)代工業(yè)。最早的潔凈室建造于 70 多年前，多年來，美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn) 209 （ FS2009 ）（首次發(fā)布于 1963 年 (1) ）被用于確認其穩(wěn)定性。從這個最初的工作演化而來的各種方法和實踐在今天依然被廣泛使用。不過，從那時起，潔凈室設(shè)計、施工、調(diào)試和運行的原理已經(jīng)成熟了。 1999 年，一項新的全球標(biāo)準(zhǔn)，國際標(biāo)準(zhǔn)組織（ ISO ） 14644— 《潔凈室和相關(guān)控制環(huán)境》取代了 FS209E ，同時間保留了其原版的范圍 (2) 。有兩個不同的活動對于理解潔凈室標(biāo)準(zhǔn)及其使用是至關(guān)重要的，潔凈級別和監(jiān)測。這兩個活動被廣泛定義為如下內(nèi)容：? 潔凈級別 —“ 根據(jù)潔凈室或潔凈區(qū)規(guī)范而評估潔凈程度的一種方法 … 應(yīng)當(dāng)用 ISO 級別的術(shù)語來表達潔凈程度，這代表了單位空氣體量內(nèi)塵埃粒子的最大可容許濃度 ” (2) 。? 監(jiān)測 —“ 規(guī)定的、具有文件證據(jù)的計劃，對加工和生產(chǎn)區(qū)域的常規(guī)塵埃粒子和微生物監(jiān)測進行說明 ” (3) 。潔凈級別與塵埃粒子有關(guān)，而監(jiān)測則可能包括活菌和非活菌考慮因素。它有意避免了對內(nèi)部所產(chǎn)生污染的任何考慮，因為那在設(shè)計方、建造方和潔凈級別承包商的控制之外。在 ISO14644 中規(guī)定了取樣位置的數(shù)目、取樣位置的選擇、取樣設(shè)備和其他規(guī)范。潔凈級別不考慮活菌污染，這理應(yīng)由設(shè)施業(yè)主在廠房使用期間進行控制。許多這類控制發(fā)生在工藝層面。潔凈室運行的相關(guān)方面在潔凈室工程師、通風(fēng)工程師、設(shè)施設(shè)計方、施工公司、認證公司的控制之外。監(jiān)測監(jiān)測提供關(guān)于工藝和操作工以及設(shè)施內(nèi)其他工作人員所產(chǎn)生污染的信息。評估的手段按照潔凈室使用的細節(jié)來調(diào)整。一個無菌環(huán)境所預(yù)期要達到的控制相較于物料尚未滅菌的環(huán)境要嚴格得多。污染的存在受到許多因素影響：活動程度；清潔與滅活實踐；更衣材質(zhì)；人數(shù)；物料進入規(guī)程。因而，微生物總數(shù)和工藝所產(chǎn)生的非活菌塵埃粒子不直接與 ISO 等級相關(guān)。監(jiān)測應(yīng)包括有限活動的各個區(qū)域（即對產(chǎn)品構(gòu)成最小污染的那些），比如走廊和存儲區(qū)，以確保其維持在預(yù)期狀態(tài)。雖然這些區(qū)域可能會以 “ 竣工 ” 狀態(tài)出現(xiàn)，但它們易受到同樣的運行影響，正如設(shè)施其他部分一樣。 ISO 14644 表明，可以在動態(tài)下進行潔凈分級；不過，這僅限于非活菌塵埃粒子。健康護理行業(yè)常規(guī)會考慮使用期間所存在的塵埃粒子含量，所以 ISO 級別可用于標(biāo)明在設(shè)備運行并且人員在場時的預(yù)期性能水平。不過，這必須被認定為監(jiān)測，因為動態(tài)的控制措施將支配所觀察的環(huán)境條件。潔凈級別還是監(jiān)測？建立任何類型的標(biāo)準(zhǔn)，最重要的原因可能是為了在組織之間和組織范圍內(nèi)關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)所關(guān)注的體系促進溝通。具有潔凈級別的環(huán)境，由于其復(fù)雜性以及嚴格而多樣的性能預(yù)期，也不例外。下文概述了用于新潔凈間的典型潔凈級別和監(jiān)測活動 (4) 。業(yè)主 . 使用潔凈室的公司將確定設(shè)施所需要的環(huán)境性能，從而盡可能減少 “ 運行 ” 使用期間的污染可能性。這將考慮關(guān)于預(yù)期用途的監(jiān)管期望。設(shè)計方 . 運行預(yù)期將被轉(zhuǎn)化為合適的設(shè)計，同時考慮到預(yù)算、性能預(yù)期以及可能導(dǎo)致污染的內(nèi)部活動。通常，預(yù)期設(shè)計所產(chǎn)生的系統(tǒng)在 “ 竣工 ” 狀態(tài)下測試的時候會大大超出業(yè)主的運行預(yù)期。對此有多重原因：? 測量的不確定性? 需要提供一定的置信余地以符合 “ 動態(tài) ” 性能指標(biāo)? 需要適應(yīng)在設(shè)施運行時的預(yù)期內(nèi)部塵埃粒子產(chǎn)生情況。雖然在 ISO 14644(2015) 中沒有對該塵埃粒子進行定義，但它體現(xiàn)了潔凈室群體中的良好工程實踐。 (2).建造方 . 建造方將把設(shè)計付諸實施，以滿足業(yè)主的需求和設(shè)計方的愿景，然后負責(zé)清潔準(zhǔn)備工作以供認證。潔凈級別承包商 . 使用來自 ISO 14644 系列的規(guī)定方法，確認完工的設(shè)施達到 “ 竣工 ” 狀態(tài)下的標(biāo)準(zhǔn)。這是一個正式的流程，具有文件證據(jù)的報告來對性能進行認證。在這個時候，設(shè)施被移交給業(yè)主。認證只考慮非活菌塵埃粒子，并且它包含 “ 設(shè)施 ” 的潔凈分級。潔凈級別的認證是定期重復(fù)實施的，并且在設(shè)施的任何修理或改造之后也要做。業(yè)主 . 業(yè)主進行最初的滅活把微生物減少到預(yù)期數(shù)量并在設(shè)施內(nèi)開始運行。最初的各項活動通常是培訓(xùn)、工程和工藝模擬。業(yè)主使用這段時間來識別 “ 最差情況 ” 位置供 “ 運行 ” 狀態(tài)下的（活菌和非活菌）監(jiān)測。進入慣常使用后，公司用清潔和定期滅活來對設(shè)計進行維護，并定期對其進行監(jiān)測。監(jiān)管方 . 監(jiān)管方根據(jù)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)來審查設(shè)施的性能，重點關(guān)注運行期間在發(fā)生物料滅活時的環(huán)境條件。ISO 14644-1 預(yù)期中明確不包含活菌塵埃粒子，但包含了大量其他限制（例如，溫度、濕度和噪音水平）。 ISO 14644 標(biāo)準(zhǔn)系列規(guī)定了關(guān)于潔凈室和相關(guān)控制環(huán)境級別的全面處理，并推進了關(guān)于其設(shè)計和運行的預(yù)期。因為這些標(biāo)準(zhǔn)不是行業(yè)特定的，因此已制定附加的預(yù)期來落實特殊需求。 FDA 的無菌工藝指南；歐洲藥品管理局關(guān)于無菌制劑的附錄 1 以及其他特定指南均增加了超越 ISO 14644 的要求來規(guī)定關(guān)于潔凈室運行的環(huán)境條件 (5,6) 。這些應(yīng)當(dāng)被理解為在環(huán)境被使用期間對環(huán)境的監(jiān)測。雖然在這些文件中均用到 “ 潔凈級別 ” 一詞，把 ISO 14644 標(biāo)準(zhǔn)延伸到對活菌塵埃粒子的預(yù)期，但在這些文件中的預(yù)期數(shù)值是完全隨心所欲的（參見表 I ）。在制藥行業(yè)中所使用的 ISO 的 5 種環(huán)境包括：? 沒有人員進入的密閉隔離器? 開放式隔離器? 限制進入壁壘系統(tǒng)（ RABS ），用于高速分裝? 在有人員操作的分裝室內(nèi)的標(biāo)稱封閉單向氣流罩? 制劑區(qū)域內(nèi)的局部單向氣流罩（例如，位于滅菌前的洗滌、干燥和包裝活動上方）。在這些不同配置中所使用微生物控制措施的有效性差異很大，因此關(guān)于微生物總數(shù)不存在唯一的監(jiān)管預(yù)期。微生物潔凈級別根據(jù) ISO 1468 9(7) 實行設(shè)施潔凈級別計劃是目前正在進行中的工作，而這需要制定具體的微生物數(shù)量。與這項工作有關(guān)的困難包括：缺乏校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)；缺乏可校準(zhǔn)設(shè)備；缺乏經(jīng)過驗證的取樣方法以及應(yīng)用場景的多樣性。此外，其他限制因素表明了整個這項工作受到了誤導(dǎo)：? 環(huán)境監(jiān)測樣本僅僅是任何環(huán)境中空氣或表面的一個極小的部分。? 操作工和其他員工是微生物污染的首要來源，并且他們參與監(jiān)測會擾亂各項結(jié)果。? 基于培養(yǎng)基的取樣有檢測限度，該限度大大高于 1 個菌落形成單位，作為一項提供微生物證據(jù)的方法，嚴重限制其效用。? 基于培養(yǎng)基的取樣所回收的是實際存在的大約 1% 的微生物。? 快速方法可以檢測出存活的但不可培養(yǎng)的微生物，但并沒有任何相應(yīng)的手段來對其進行控制，增加了成本和困惑，卻沒增加價值。在這一點上，此潔凈級別規(guī)定什么數(shù)值并不明確。監(jiān)測已是使用期間處理環(huán)境條件的一項普遍實踐。此標(biāo)準(zhǔn)的采用是否有任何已確認的收益？因為這些原因，根據(jù)微生物總數(shù)來對潔凈室進行分級是一項不必要的目標(biāo)。簡而言之，在潔凈級別和監(jiān)測之間有一個明確的區(qū)別。使用塵埃粒子計數(shù)的潔凈級別重點關(guān)注在沒有與微生物控制相關(guān)的復(fù)雜活動情況下潔凈室的設(shè)計性能。監(jiān)測則確認所有功能控制措施對環(huán)境的有效性。它納入了微生物評估，因為那是健康護理產(chǎn)業(yè)中潔凈室內(nèi)的一項普遍關(guān)心的事?；煜@些截然不同的活動可能會給專業(yè)人員產(chǎn)生一大堆問題。首先，在還沒有建立微生物控制的情況下實行隨心所欲的微生物預(yù)期對工作并不增加任何價值。此外，設(shè)施設(shè)計、清潔和滅活體系方面的變動以及使用方面和操作實踐方面的重大變化使 “ 微生物 ” 潔凈級別的施行顯得完全不合適?？紤]到實踐的多樣性，用一刀切的方法來對實踐和結(jié)果進行監(jiān)測決不合適。最后，使用潔凈級別的級別分類數(shù)值作為監(jiān)測性能指標(biāo)并沒有把監(jiān)測轉(zhuǎn)化為潔凈級別。它僅僅是建立了一個過程目標(biāo)。理想情況下，這兩項工作應(yīng)當(dāng)作為獨立的活動來保持，通過用于記錄各項結(jié)果的非活菌塵埃粒子監(jiān)測數(shù)值來松散地對兩者進行關(guān)聯(lián)。