雖然在微電子學(xué)、國防和其他高科技企業(yè)中均受到更廣泛的應(yīng)用，但潔凈級(jí)別環(huán)境對(duì)于藥品、生物制劑和醫(yī)療器械的生產(chǎn)是至關(guān)重要的。指導(dǎo)潔凈室設(shè)計(jì)和認(rèn)證的國際標(biāo)準(zhǔn)不是行業(yè)特定的，因?yàn)槠鋵?shí)施遍布了廣大范圍的現(xiàn)代工業(yè)。最早的潔凈室建造于 70 多年前，多年來，美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn) 209 （ FS2009 ）（首次發(fā)布于 1963 年 (1) ）被用于確認(rèn)其穩(wěn)定性。從這個(gè)最初的工作演化而來的各種方法和實(shí)踐在今天依然被廣泛使用。不過，從那時(shí)起，潔凈室設(shè)計(jì)、施工、調(diào)試和運(yùn)行的原理已經(jīng)成熟了。 1999 年，一項(xiàng)新的全球標(biāo)準(zhǔn)，國際標(biāo)準(zhǔn)組織（ ISO ） 14644— 《潔凈室和相關(guān)控制環(huán)境》取代了 FS209E ，同時(shí)間保留了其原版的范圍 (2) 。有兩個(gè)不同的活動(dòng)對(duì)于理解潔凈室標(biāo)準(zhǔn)及其使用是至關(guān)重要的，潔凈級(jí)別和監(jiān)測。這兩個(gè)活動(dòng)被廣泛定義為如下內(nèi)容：? 潔凈級(jí)別 —“ 根據(jù)潔凈室或潔凈區(qū)規(guī)范而評(píng)估潔凈程度的一種方法 … 應(yīng)當(dāng)用 ISO 級(jí)別的術(shù)語來表達(dá)潔凈程度，這代表了單位空氣體量內(nèi)塵埃粒子的最大可容許濃度 ” (2) 。? 監(jiān)測 —“ 規(guī)定的、具有文件證據(jù)的計(jì)劃，對(duì)加工和生產(chǎn)區(qū)域的常規(guī)塵埃粒子和微生物監(jiān)測進(jìn)行說明 ” (3) 。潔凈級(jí)別與塵埃粒子有關(guān)，而監(jiān)測則可能包括活菌和非活菌考慮因素。它有意避免了對(duì)內(nèi)部所產(chǎn)生污染的任何考慮，因?yàn)槟窃谠O(shè)計(jì)方、建造方和潔凈級(jí)別承包商的控制之外。在 ISO14644 中規(guī)定了取樣位置的數(shù)目、取樣位置的選擇、取樣設(shè)備和其他規(guī)范。潔凈級(jí)別不考慮活菌污染，這理應(yīng)由設(shè)施業(yè)主在廠房使用期間進(jìn)行控制。許多這類控制發(fā)生在工藝層面。潔凈室運(yùn)行的相關(guān)方面在潔凈室工程師、通風(fēng)工程師、設(shè)施設(shè)計(jì)方、施工公司、認(rèn)證公司的控制之外。監(jiān)測監(jiān)測提供關(guān)于工藝和操作工以及設(shè)施內(nèi)其他工作人員所產(chǎn)生污染的信息。評(píng)估的手段按照潔凈室使用的細(xì)節(jié)來調(diào)整。一個(gè)無菌環(huán)境所預(yù)期要達(dá)到的控制相較于物料尚未滅菌的環(huán)境要嚴(yán)格得多。污染的存在受到許多因素影響：活動(dòng)程度；清潔與滅活實(shí)踐；更衣材質(zhì)；人數(shù)；物料進(jìn)入規(guī)程。因而，微生物總數(shù)和工藝所產(chǎn)生的非活菌塵埃粒子不直接與 ISO 等級(jí)相關(guān)。監(jiān)測應(yīng)包括有限活動(dòng)的各個(gè)區(qū)域（即對(duì)產(chǎn)品構(gòu)成最小污染的那些），比如走廊和存儲(chǔ)區(qū)，以確保其維持在預(yù)期狀態(tài)。雖然這些區(qū)域可能會(huì)以 “ 竣工 ” 狀態(tài)出現(xiàn)，但它們易受到同樣的運(yùn)行影響，正如設(shè)施其他部分一樣。 ISO 14644 表明，可以在動(dòng)態(tài)下進(jìn)行潔凈分級(jí)；不過，這僅限于非活菌塵埃粒子。健康護(hù)理行業(yè)常規(guī)會(huì)考慮使用期間所存在的塵埃粒子含量，所以 ISO 級(jí)別可用于標(biāo)明在設(shè)備運(yùn)行并且人員在場時(shí)的預(yù)期性能水平。不過，這必須被認(rèn)定為監(jiān)測，因?yàn)閯?dòng)態(tài)的控制措施將支配所觀察的環(huán)境條件。潔凈級(jí)別還是監(jiān)測？建立任何類型的標(biāo)準(zhǔn)，最重要的原因可能是為了在組織之間和組織范圍內(nèi)關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)所關(guān)注的體系促進(jìn)溝通。具有潔凈級(jí)別的環(huán)境，由于其復(fù)雜性以及嚴(yán)格而多樣的性能預(yù)期，也不例外。下文概述了用于新潔凈間的典型潔凈級(jí)別和監(jiān)測活動(dòng) (4) 。業(yè)主 . 使用潔凈室的公司將確定設(shè)施所需要的環(huán)境性能，從而盡可能減少 “ 運(yùn)行 ” 使用期間的污染可能性。這將考慮關(guān)于預(yù)期用途的監(jiān)管期望。設(shè)計(jì)方 . 運(yùn)行預(yù)期將被轉(zhuǎn)化為合適的設(shè)計(jì)，同時(shí)考慮到預(yù)算、性能預(yù)期以及可能導(dǎo)致污染的內(nèi)部活動(dòng)。通常，預(yù)期設(shè)計(jì)所產(chǎn)生的系統(tǒng)在 “ 竣工 ” 狀態(tài)下測試的時(shí)候會(huì)大大超出業(yè)主的運(yùn)行預(yù)期。對(duì)此有多重原因：? 測量的不確定性? 需要提供一定的置信余地以符合 “ 動(dòng)態(tài) ” 性能指標(biāo)? 需要適應(yīng)在設(shè)施運(yùn)行時(shí)的預(yù)期內(nèi)部塵埃粒子產(chǎn)生情況。雖然在 ISO 14644(2015) 中沒有對(duì)該塵埃粒子進(jìn)行定義，但它體現(xiàn)了潔凈室群體中的良好工程實(shí)踐。 (2).建造方 . 建造方將把設(shè)計(jì)付諸實(shí)施，以滿足業(yè)主的需求和設(shè)計(jì)方的愿景，然后負(fù)責(zé)清潔準(zhǔn)備工作以供認(rèn)證。潔凈級(jí)別承包商 . 使用來自 ISO 14644 系列的規(guī)定方法，確認(rèn)完工的設(shè)施達(dá)到 “ 竣工 ” 狀態(tài)下的標(biāo)準(zhǔn)。這是一個(gè)正式的流程，具有文件證據(jù)的報(bào)告來對(duì)性能進(jìn)行認(rèn)證。在這個(gè)時(shí)候，設(shè)施被移交給業(yè)主。認(rèn)證只考慮非活菌塵埃粒子，并且它包含 “ 設(shè)施 ” 的潔凈分級(jí)。潔凈級(jí)別的認(rèn)證是定期重復(fù)實(shí)施的，并且在設(shè)施的任何修理或改造之后也要做。業(yè)主 . 業(yè)主進(jìn)行最初的滅活把微生物減少到預(yù)期數(shù)量并在設(shè)施內(nèi)開始運(yùn)行。最初的各項(xiàng)活動(dòng)通常是培訓(xùn)、工程和工藝模擬。業(yè)主使用這段時(shí)間來識(shí)別 “ 最差情況 ” 位置供 “ 運(yùn)行 ” 狀態(tài)下的（活菌和非活菌）監(jiān)測。進(jìn)入慣常使用后，公司用清潔和定期滅活來對(duì)設(shè)計(jì)進(jìn)行維護(hù)，并定期對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測。監(jiān)管方 . 監(jiān)管方根據(jù)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)來審查設(shè)施的性能，重點(diǎn)關(guān)注運(yùn)行期間在發(fā)生物料滅活時(shí)的環(huán)境條件。ISO 14644-1 預(yù)期中明確不包含活菌塵埃粒子，但包含了大量其他限制（例如，溫度、濕度和噪音水平）。 ISO 14644 標(biāo)準(zhǔn)系列規(guī)定了關(guān)于潔凈室和相關(guān)控制環(huán)境級(jí)別的全面處理，并推進(jìn)了關(guān)于其設(shè)計(jì)和運(yùn)行的預(yù)期。因?yàn)檫@些標(biāo)準(zhǔn)不是行業(yè)特定的，因此已制定附加的預(yù)期來落實(shí)特殊需求。 FDA 的無菌工藝指南；歐洲藥品管理局關(guān)于無菌制劑的附錄 1 以及其他特定指南均增加了超越 ISO 14644 的要求來規(guī)定關(guān)于潔凈室運(yùn)行的環(huán)境條件 (5,6) 。這些應(yīng)當(dāng)被理解為在環(huán)境被使用期間對(duì)環(huán)境的監(jiān)測。雖然在這些文件中均用到 “ 潔凈級(jí)別 ” 一詞，把 ISO 14644 標(biāo)準(zhǔn)延伸到對(duì)活菌塵埃粒子的預(yù)期，但在這些文件中的預(yù)期數(shù)值是完全隨心所欲的（參見表 I ）。在制藥行業(yè)中所使用的 ISO 的 5 種環(huán)境包括：? 沒有人員進(jìn)入的密閉隔離器? 開放式隔離器? 限制進(jìn)入壁壘系統(tǒng)（ RABS ），用于高速分裝? 在有人員操作的分裝室內(nèi)的標(biāo)稱封閉單向氣流罩? 制劑區(qū)域內(nèi)的局部單向氣流罩（例如，位于滅菌前的洗滌、干燥和包裝活動(dòng)上方）。在這些不同配置中所使用微生物控制措施的有效性差異很大，因此關(guān)于微生物總數(shù)不存在唯一的監(jiān)管預(yù)期。微生物潔凈級(jí)別根據(jù) ISO 1468 9(7) 實(shí)行設(shè)施潔凈級(jí)別計(jì)劃是目前正在進(jìn)行中的工作，而這需要制定具體的微生物數(shù)量。與這項(xiàng)工作有關(guān)的困難包括：缺乏校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)；缺乏可校準(zhǔn)設(shè)備；缺乏經(jīng)過驗(yàn)證的取樣方法以及應(yīng)用場景的多樣性。此外，其他限制因素表明了整個(gè)這項(xiàng)工作受到了誤導(dǎo)：? 環(huán)境監(jiān)測樣本僅僅是任何環(huán)境中空氣或表面的一個(gè)極小的部分。? 操作工和其他員工是微生物污染的首要來源，并且他們參與監(jiān)測會(huì)擾亂各項(xiàng)結(jié)果。? 基于培養(yǎng)基的取樣有檢測限度，該限度大大高于 1 個(gè)菌落形成單位，作為一項(xiàng)提供微生物證據(jù)的方法，嚴(yán)重限制其效用。? 基于培養(yǎng)基的取樣所回收的是實(shí)際存在的大約 1% 的微生物。? 快速方法可以檢測出存活的但不可培養(yǎng)的微生物，但并沒有任何相應(yīng)的手段來對(duì)其進(jìn)行控制，增加了成本和困惑，卻沒增加價(jià)值。在這一點(diǎn)上，此潔凈級(jí)別規(guī)定什么數(shù)值并不明確。監(jiān)測已是使用期間處理環(huán)境條件的一項(xiàng)普遍實(shí)踐。此標(biāo)準(zhǔn)的采用是否有任何已確認(rèn)的收益？因?yàn)檫@些原因，根據(jù)微生物總數(shù)來對(duì)潔凈室進(jìn)行分級(jí)是一項(xiàng)不必要的目標(biāo)。簡而言之，在潔凈級(jí)別和監(jiān)測之間有一個(gè)明確的區(qū)別。使用塵埃粒子計(jì)數(shù)的潔凈級(jí)別重點(diǎn)關(guān)注在沒有與微生物控制相關(guān)的復(fù)雜活動(dòng)情況下潔凈室的設(shè)計(jì)性能。監(jiān)測則確認(rèn)所有功能控制措施對(duì)環(huán)境的有效性。它納入了微生物評(píng)估，因?yàn)槟鞘墙】底o(hù)理產(chǎn)業(yè)中潔凈室內(nèi)的一項(xiàng)普遍關(guān)心的事?；煜@些截然不同的活動(dòng)可能會(huì)給專業(yè)人員產(chǎn)生一大堆問題。首先，在還沒有建立微生物控制的情況下實(shí)行隨心所欲的微生物預(yù)期對(duì)工作并不增加任何價(jià)值。此外，設(shè)施設(shè)計(jì)、清潔和滅活體系方面的變動(dòng)以及使用方面和操作實(shí)踐方面的重大變化使 “ 微生物 ” 潔凈級(jí)別的施行顯得完全不合適。考慮到實(shí)踐的多樣性，用一刀切的方法來對(duì)實(shí)踐和結(jié)果進(jìn)行監(jiān)測決不合適。最后，使用潔凈級(jí)別的級(jí)別分類數(shù)值作為監(jiān)測性能指標(biāo)并沒有把監(jiān)測轉(zhuǎn)化為潔凈級(jí)別。它僅僅是建立了一個(gè)過程目標(biāo)。理想情況下，這兩項(xiàng)工作應(yīng)當(dāng)作為獨(dú)立的活動(dòng)來保持，通過用于記錄各項(xiàng)結(jié)果的非活菌塵埃粒子監(jiān)測數(shù)值來松散地對(duì)兩者進(jìn)行關(guān)聯(lián)。