一：前言從傳染病的預(yù)防開始，以Snow19世紀(jì)中葉發(fā)現(xiàn)霍亂的傳播方式為標(biāo)志出現(xiàn)的流行病學(xué)依然是一門相對年輕的科學(xué)。在其過去的兩個世紀(jì)中，流行病學(xué)和人類總體的科學(xué)技術(shù)發(fā)展進步及健康水平的改變相伴隨發(fā)生了很大的變化。特別是隨著人類對傳染病的逐步控制，慢性病，如心血管疾病及腫瘤，已成為對人類健康的主要危險。因此，在發(fā)達國家流行病學(xué)的重點已完成了從傳染病到慢性病的轉(zhuǎn)移。 毫無疑問，在過去的半個世紀(jì)中，流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)一再對我們的健康知識做出貢獻，這些知識導(dǎo)致了健康行為的改變，和控制健康問題的法律法規(guī)的制定(1)。其中包括確定吸煙為肺癌和心血管疾病的一個可預(yù)防的危險因素。比如在很多西方國家里，過去幾十年來的心血管疾病的發(fā)病率持續(xù)下降很大程度上歸功于流行學(xué)研究結(jié)果所帶來的人群生活習(xí)慣改變(ref)。盡管流行病學(xué)對促進人類的健康是有目共睹的，但這并不意味著流行病學(xué)工作者可以滿足現(xiàn)狀。 過去的幾年里，人們越來越關(guān)注圍繞著“危險因素流行病學(xué)”的局限性的問題，并且越來越多地在流行病學(xué)文獻中反映出來。同其它學(xué)科一樣，流行病學(xué)也會在自我批判中進步。 Susser和 Susser(2, 3)在他們富有特別見解的文章中認(rèn)為，過去的兩個世紀(jì)里，流行病學(xué)歷史的發(fā)展有三個代表性的時期，每一個時期都有其代表性的范例：①衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)時期，代表性范例是瘴氣說；②傳染病流行病學(xué)時期，代表性范例是，細(xì)菌理論；③慢性病流行病學(xué)時期，代表性范例是“黑箱理論”（black box theory）或危險因素流行病學(xué)。每一個范例都有其因果理論和成功之處。用瘴氣學(xué)說武裝起來的19世紀(jì)的流行病學(xué)家認(rèn)為疾病是由于土壤、水和空氣中散發(fā)出來的骯臟的晦氣引起的，并且通過大家在生態(tài)學(xué)方面的努力，例如改造排水設(shè)備、下水道和衛(wèi)生設(shè)施等成功地使某些傳染病的發(fā)生和死亡下降。接下來的時期，細(xì)菌理論假定疾病的主要原因是微小的有機體，并且認(rèn)為病因是單一的。這種學(xué)說控制了19世紀(jì)后期到20世紀(jì)中期的大部分時間。該時期，中斷疾病的傳播主要通過疫苗接種、隔離及抗菌素。許多成就之中，“巴斯德消毒法”對流行病學(xué)做出了具有標(biāo)志性意義的貢獻。由于大多數(shù)傳染病的控制，延長了壽命，以至于慢性病患病率增加而產(chǎn)生了危險因素的模式，它是現(xiàn)代流行病學(xué)和黑箱流行病學(xué)的標(biāo)志?！昂谙洹边@種比喻性的說法，反映了研究與健康結(jié)局有關(guān)的暴露既不需要插入干預(yù)因素，也不需要了解病因機制。例如，常規(guī)的流行病學(xué)研究常常把重點放在危險因素上，而很少檢查可能的致病途徑或機制。盡管實際上單一的必要病因和充分病因很少存在，但是從流行病學(xué)研究得到的危險因素常常獨立于其它因素給予解釋。盡管這三個時期是不能截然分開的，但其主要發(fā)展階段和內(nèi)容可用表一來表示。(在此插入表一)本文是一篇觀點性綜述文章。我們先對流行病學(xué)的發(fā)展做一下簡單的回顧。然后分以下五個個方面就流行病學(xué)的局限性加以論述：個體及群體水平流性病學(xué)研究；在研究弱的聯(lián)系中危險因素流行病學(xué)的局限性 ； 當(dāng)前對于“混雜因子”極其局限性的理解；流行病學(xué)中間效應(yīng)的重要性；及病因的理解。二：個體水平和群體危險 隨著近年來對社會經(jīng)濟因素(2-18)及心理因素(19-28)研究興趣的增加，流行病學(xué)的范圍也在不斷括大。過去的幾年里，圍繞著流行病學(xué)的過去和未來出現(xiàn)了很激烈的爭論(14)。其爭論的焦點在于忽略社會因素對人們健康的影響上(5)(6, 7)。這些爭論極大地刺激了考察社會因素對健康影響的研究興趣(6, 7, 29)。這種學(xué)術(shù)的爭論自然形成了兩類學(xué)術(shù)陣營，即社會流行病學(xué)和傳統(tǒng)流行病。社會流行病學(xué)的支持者主張將“流行病學(xué)”和其它“人群科學(xué)”如社會學(xué)、人口統(tǒng)計學(xué)和生態(tài)學(xué)等作為群體科學(xué)的家族成員結(jié)合起來。他們集中于疾病的社會決定因素，倡導(dǎo)社會科學(xué)并結(jié)合社會的概念和方法(11, 14)。他們認(rèn)為，由于缺乏對社會結(jié)構(gòu)和社會動力及其對健康影響的理解，導(dǎo)致了確定病因和預(yù)防疾病上的重要失敗(5, 30)。這一觀點在在幾篇很有思想的評論文章中得以很好的支持和反映(31-35)。社會、經(jīng)濟和政治因素在群體水平上對人類健康的影響不乏實例。例如，歐洲國家隨著工業(yè)化的發(fā)展結(jié)核病發(fā)生了很大的下降，該下降遠(yuǎn)在抗菌素療法出現(xiàn)之前就發(fā)生了(36)。中國自從1980年代以來，隨著經(jīng)濟改革和對世界的開放，曾經(jīng)消滅了的性病復(fù)燃了(37)。幾項研究表明，失業(yè)率與自殺率正相關(guān)(38)。雖然社會因素如何影響健康的機制尚未很好地了解，但是有些文獻提示，社會環(huán)境像鄰里環(huán)境、工作場所和政策可能通過多個途徑包括中間效應(yīng)影響人們的健康狀況(34, 39)。流行病學(xué)家可能有一個共同的認(rèn)識，至少是在常識和簡單知識的基礎(chǔ)上，個體及個體的健康是由人類所生存的社會所決定的。但是，在了解社會和在研究中實際上包括社會因素之間是有很大區(qū)別的。傳統(tǒng)的流行病學(xué)家寧愿劃清流行病學(xué)和社會學(xué)的界限，他們主張研究社會內(nèi)容是社會科學(xué)的任務(wù)，已經(jīng)超出了流行病學(xué)的范疇(40)。另一方面，批評“危險因素流行病學(xué)”者認(rèn)為專門集中在個體上，從策略上講是瞄準(zhǔn)了錯誤的目標(biāo)，因為它沒有考慮健康的社會和環(huán)境的決定因素。的確，不考慮個體，我們就不能理解疾病的機制；但是反過來也很明確，如果忽視社會因素，我們就不能獲得對于人群中疾病發(fā)生的社會影響的情況。例如，個體研究可以揭示結(jié)核病的危險因素是“與受感染的人接觸”，“營養(yǎng)不良”等。在群體水平上，“社會的不平等”，“缺少疫苗接種規(guī)劃”以及“對新移民的無效篩查”可能是致命的問題。個體危險因素的方法有幾個局限性(41)。首先，個體危險因素只能解釋疾病發(fā)生變異的一部分。例如，許多慢性病的大多數(shù)病例發(fā)生在非高危人群中。其次，很難通過勸說個人改變其習(xí)慣來改變個體的危險因素。而且疾病個體之間病因的差別可能與人群之間差別的原因不同(7)。因此，只有通過把個體水平和群體水平的因素結(jié)合起來，我們才能對疾病的發(fā)生有一個全面的了解并確定最有效的預(yù)防策略。雖然當(dāng)前沸沸揚揚的爭論似乎沒有立即結(jié)束的跡象，但是很顯然，流行病學(xué)的范疇正在拓寬而包含更多的內(nèi)容。這一點在流行病學(xué)和其它學(xué)科如社會科學(xué)的結(jié)合中已經(jīng)有所反映，并且在最近的流行病學(xué)文獻中也越來越多地反映出來。這些變化可能如Susser(2)所描述的，預(yù)示著“生態(tài)-流行病學(xué)”新時期的到來?？赡艿哪Ｊ降霓D(zhuǎn)變肯定超出了理論的領(lǐng)域，并且必然使傳統(tǒng)的流行病學(xué)方法產(chǎn)生相應(yīng)的變化。我們認(rèn)為在未來的發(fā)展中，流行病學(xué)應(yīng)同其它學(xué)科密切結(jié)合，及時反映研究社會變化對健康的影響。特別是在我國，目前在社會及心理因素對健康的影響尚很薄弱。因此具有廣泛的流行病學(xué)研究前景。三：在研究弱的聯(lián)系中危險因素流行病學(xué)的局限性 流行病學(xué)與生物統(tǒng)計學(xué)形成共生關(guān)系上是成功的，然而其理論發(fā)展是滯后的。評論家認(rèn)為，在1960年MacMahon“病因網(wǎng)（web of causation）”的概念提出之后，流行病學(xué)領(lǐng)域缺乏能被廣泛理解的流行病學(xué)理論(42)。“病因網(wǎng)”的思想，其注意力集中在與“結(jié)局最為接近的危險因素上，主要強調(diào)因果關(guān)系的復(fù)雜性，而不是理論上的描述(10)。正像教科書中反映的，是將方法應(yīng)用于特殊的健康問題(10, 43)。過去的半個世紀(jì)中，流行病家成功地確定了許多非傳染疾病的重要原因，例如吸煙，它可以使發(fā)生肺癌的危險增加高達20倍。其它類似的已知的流行病學(xué)結(jié)果其聯(lián)系強度也是非常強的（相對危險度10或以上），例如聚氯乙烯暴露與肝血管肉瘤(44)，二乙基己烯雌酚（DES）與女兒患陰道癌(45)，胎兒風(fēng)疹感染和白內(nèi)障(46)。隨著主要的危險因素逐漸得到確定，流行病學(xué)研究必須尋找弱的和中等強度的聯(lián)系，如疾病與環(huán)境和生活方式之間的各種因素。2000年流行病學(xué)研究學(xué)會會議所有摘要的定量資料提示，所報告的RR大約80%低于3.0(47)。流行病學(xué)研究中通常應(yīng)用的探討危險因素的方法足以確定強的危險因素，而當(dāng)評價弱的聯(lián)系時常常會產(chǎn)生矛盾的結(jié)果(48)。事實上有很多弱的聯(lián)系，飲用咖啡與胰腺癌(49)，飲酒與早老癡呆(50)，染發(fā)和膀胱癌(51)，激素替代療法和乳腺癌(52)，以及家庭內(nèi)氡暴露與肺癌(53)等就是這樣。所有觀察到的聯(lián)系有三種可能的解釋：①機會；②測量誤差或偏倚；③符合真實情況。弱的聯(lián)系對測量誤差和偏倚更為敏感。當(dāng)暴露和結(jié)局的聯(lián)系弱時，更容易產(chǎn)生機會造成的結(jié)果，因為陽性結(jié)果比陰性結(jié)果發(fā)表的機會更多，這是一種發(fā)表偏倚（publication bias）(54-56)。根據(jù)一些簡單的推理和可行性假設(shè)，Smith(57)和Skrabanek(58)證明，流行病學(xué)文獻所報告的陽性聯(lián)系中將近一半的可能是機會的結(jié)果，而不是真正的聯(lián)系。當(dāng)研究者把重點放在單個危險因素，并且不能提出一個清晰的理論概念時，與研究弱聯(lián)系相關(guān)的問題甚至更為糟糕。這些問題的一個表現(xiàn)是出現(xiàn)了大量的矛盾的研究結(jié)果(48, 59-61)，常常是不能得到確定的結(jié)論，甚至多次重復(fù)同樣的研究仍然如此。在流行病學(xué)研究論文中，結(jié)束語常常是“需要進一步的研究”，以此來安慰該領(lǐng)域里的流行病學(xué)工作者。對于流行病學(xué)中弱聯(lián)系的挑戰(zhàn)，常規(guī)的做法是進行重復(fù)的研究。Meta分析常用于系統(tǒng)地總結(jié)同一題目的多個研究結(jié)果(62)。作為一種系統(tǒng)地綜合發(fā)表的研究結(jié)果的工具，meta分析得到了很大的發(fā)展，并且在流行病學(xué)研究中得到越來越多的應(yīng)用(55, 63, 64)。由于meta分析本身并不能改進原研究的質(zhì)量，在某些情況下可能使系統(tǒng)誤差，例如出版偏倚不可避免。盡管meta分析仍然是一種有用的方法，還是非常有必要尋求新的思路和方法。顯而易見，與小的危險效應(yīng)有關(guān)的問題，可能不容易通過meta分析得到改進(57, 61)。 這里我們想借助于雌激素替代療法(Hormone Replacement Therapy, HRT)和預(yù)防心臟病的最新研究結(jié)果來進一步說明流行病學(xué)分析方法的局限性。長期以來很多西方國家的醫(yī)務(wù)人員提倡正常絕經(jīng)婦女使用雌激素替代療法。其主要理論基礎(chǔ)為流行病學(xué)研究顯示雌激素替代療法可以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis)和心臟病。但最近大人群的隨機雙盲臨床試驗(65)(Clinical trial )結(jié)果發(fā)現(xiàn)雌激素替代療法不僅不會降低心臟病的發(fā)病率，相反增加發(fā)生心臟病的機會。因此，從根本上否定了很多流行病學(xué)研究結(jié)果。這一結(jié)果也直接導(dǎo)致了美國及加拿大有關(guān)部門緊急調(diào)整使用雌激素替代療法的指南。盡管大樣本隨機雙盲臨床試驗被視為確定因果關(guān)系的試金石，但從倫理道德角度講，它只能用于假設(shè)的保護因素而往往不能鑒定危險因素。比如，我們不能用臨床試驗來證明高脂肪攝和乳腺癌的關(guān)系，因為我們不能要求被觀測對象為了試驗?zāi)康亩黾又緮z入。 因此，為了克服危險因素流行病學(xué)的局限性，現(xiàn)代流行病學(xué)黑箱思考和分析方式待有改善。像許多人所倡導(dǎo)的，進入“黑箱”并且超越“黑箱”似乎是有價值的努力。進入“黑箱”意味著流行病學(xué)研究中描述和將因果機制整合的實踐，而不是簡單地研究“危險因素”。它還應(yīng)當(dāng)在個體水平的因素中，圍繞著提出可能的因果機制假設(shè)的概念。超越“黑箱”意味著不僅注意直接的因素（或最接近的因素），還應(yīng)當(dāng)注意間接的因素（遠(yuǎn)端的因素），這些因素常常是宏觀水平的社會因素。最近的流行病學(xué)文獻中越來越多地討論了多水平因果理論和多水平分析的問題。如果概念的模型試圖說明所有可能影響疾病變異的社會因素，它將復(fù)雜地難以理解，并且不能指導(dǎo)科學(xué)研究。然而，如果忽略社會影響或?qū)⑵淇醋饕唤M與自變量無關(guān)的因素，我們將不能獲得全面的科學(xué)的理解(66)。 要真正作到進入“黑箱”及超越“黑箱”流行病學(xué)需要向微觀和宏觀的雙向結(jié)合與延伸，需要與其它相關(guān)學(xué)科(從反映微觀世界的的分子生物學(xué)，到宏觀群體的社會學(xué))緊密結(jié)合。結(jié)合我國的流行病學(xué)現(xiàn)狀，我們認(rèn)為流行病學(xué)在雙向結(jié)合延伸方面都有差距，但似乎在向宏觀結(jié)合延伸方面更差一些。 四：當(dāng)前對于“混雜”及其局限性的理解4.1定義混雜因素和混雜效應(yīng) 在理論流行病學(xué)中可能沒有哪個概念比“混雜”受到更多的重視。眾多定義中，John Last的“混雜因素”定義被認(rèn)為是最權(quán)威的：“混雜變量是可以引起或防止研究結(jié)局發(fā)生的一個變量，它不是中間變量，并且與所研究的因素有關(guān)聯(lián)(67)。”顯而易見，該定義可以解讀為兩個納入標(biāo)準(zhǔn)，一個排除標(biāo)準(zhǔn)，即混雜因素必須是研究結(jié)局的危險因素，必須與所研究的因素有關(guān)聯(lián)，并且必須不是研究因素和研究結(jié)局之間的中間變量。該定義還意味著危險因素和混雜因素之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異，不需要從理論上區(qū)分它們。研究因素與混雜因素之間的聯(lián)系可能是因果性質(zhì)的，也可能不是因果性質(zhì)的。顯然，危險因素和混雜因素之間的區(qū)別可能在于研究者主要的研究興趣上，而不是與研究結(jié)局有關(guān)的統(tǒng)計學(xué)上。如圖1所示，研究母親吸煙或飲酒與嬰兒出生體重之間的關(guān)系。如果研究者的主要興趣在吸煙上，他就可以將飲酒看作混雜因素。相反地，如果研究者的主要興趣是母親的飲酒的情況，他將會把吸煙看作混雜因素。因此，“危險因素”和“混雜因素”之間的差別在于研究的重點所在，而在統(tǒng)計學(xué)分析和結(jié)果的解釋方面沒有任何特別的含義。但是這兩點表面上很重要的概念在研究中常常令人困惑。例如，在peer- reviewed雜志上發(fā)表的一篇文章中，作者試圖明確地劃分二者，甚至使用了 “教育是混雜因素還是危險因素？” 這樣的標(biāo)題，認(rèn)為教育是混雜因素而不是危險因素(68)。這個說明顯然與混雜因素的定義“作為混雜因素必須是研究結(jié)局的一個危險因素”相矛盾。 流行病學(xué)研究中混雜效應(yīng)的常規(guī)分析方法及其局限性