【通用名稱】替莫唑胺膠囊【商品名】泰道?【英文名稱】Temozolomide Capsules【漢語拼音】Timozuoan Jiaonang【規(guī)格】（1） 20mg， （2） l00mg?！景b】鋁塑袋包裝。1粒/袋×5袋/盒，1粒/袋×5袋/盒?！举A藏】于2℃～25℃保存。置于兒童接觸不到的地方。【有效期】36 個月【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20120007 【批準(zhǔn)文號】進(jìn)口藥品注冊證號：100mg: H20130603; 20mg: H20130602 【生產(chǎn)企業(yè)】公司名稱：Merck Sharp & Dohme Ltd地址：Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, United Kingdom生產(chǎn)廠名稱： Orion Corporation地址： Tengstrominkatu 8, Turku 20360，F(xiàn)inland包裝廠名稱：S-P Labo N.V.地址： Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium 【成份】主要成份：替莫唑胺化學(xué)名稱：3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-不對稱-四唑-8-酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C6H6N602分子量：194.15 【性狀】本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色至淡粉色或淡棕色粉末。 本品用于治療：－新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，開始先與放療聯(lián)合治療，隨后作為輔助治療。－常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。 新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的成人患者 ：同步放化療期口服本品，每日劑量為75mg/m2，共42天，同時接受放療（6Gy分30次）。隨后接受6個周期的本品輔助治療。根據(jù)患者耐受程度可暫停用藥，但無需降低劑量。同步放化療期如果符合以下條件：絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)≥1.5 x 109/L，血小板計數(shù)≥100x109/L，普通毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC） -非血液學(xué)毒性≤1級（除外脫發(fā)、惡心和嘔吐），本品可連續(xù)使用42天，最多49天。治療期間每周應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)。在同步化療期間應(yīng)按血液學(xué)和非血液學(xué)毒性標(biāo)準(zhǔn)（表1）暫?；蚪K止服用本品。 輔助治療期本品同步放化療期結(jié)束后4周，進(jìn)行6個周期的本品輔助治療。第1周期的本品劑量是150mg/m/日，每日一次，共5天，然后停藥23天。第2周期開始時，如果第1周期CTC的非血液學(xué)毒性≤2級（除脫發(fā)、惡心和嘔吐外）、絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）≥1.5×109/L和血小板計數(shù)≥100×109/L，則劑量可增至200mg/m2/日。如果第2周期的劑量沒有增加，在以后的周期中也不應(yīng)增加劑量。除出現(xiàn)毒性外，以后各周期的劑量維持在每日200mg/m2。輔助治療期間應(yīng)按表2和表3降低劑量。治療期間，第22天（首劑本品后21天）應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞的計數(shù)。應(yīng)按表3降低劑量或終止服用本品。 表2 輔助治療的本品劑量水平劑量水平 劑量（mg/m2/日） 備注 –1 100 因較早的毒性而減量 0 150 第1周期的劑量 1 200 第2-6周期無毒性時的劑量 表3 輔助治療期間減量或終止用藥毒性 TMZ劑量降低一個水平a 終止TMZ 絕對中性粒細(xì)胞計數(shù) <1.0 × 109/L 見腳注b 血小板計數(shù) <50 × 109/L 見腳注b CTC非血液學(xué)毒性（脫發(fā)、惡心和嘔吐除外） CTC 3級 CTC 4級 a: TMZ 劑量水平見表2。b: 如果需要將TMZ降至<100mg/m2，或如果降低劑量后重新出現(xiàn)同樣的3級非血液學(xué)毒性（脫發(fā)、惡心和嘔吐除外），則應(yīng)終止TMZ治療。TMZ = 本品；CTC =普通毒性標(biāo)準(zhǔn)。 常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤患者：成人患者以前未接受過化療患者的每28天周期中本品口服劑量是每日200mg/m2 ，共5天。以前曾接受過化療患者的本品起始劑量是150mg/m2/日，如果下個周期第一天的ANC果1.5×109/L和血小板計數(shù)≥100×109/L，則第2周期的劑量增為200mg/m2/日。應(yīng)根據(jù)ANC和血小板計數(shù)最低值調(diào)整本品的劑量。兒童患者在3歲或3歲以上的患兒中，每28天周期中本品口服劑量是200mg/m2/日，共5天。以前曾接受過化療患兒的本品起始劑量是150mg/m2/日，共5天；如果沒有出現(xiàn)毒性，下個周期的劑量增至200mg/m2/日。治療可繼續(xù)到病變出現(xiàn)進(jìn)展，最多為2年。整劑量的實驗室參數(shù)必須符合以下實驗室參數(shù)才能用藥：ANC≥1.5×109/L和血小板計數(shù)≥100×109/L。第22天（首劑后21天）或該天48小時內(nèi)以及每周必須檢查全血細(xì)胞的計數(shù)，直至ANC≥1.5×109/L和血小板計數(shù)≥100×109/L。如果任何一個周期內(nèi)的ANC< 1.0×109/L或血小板計數(shù)<50×109/L，下個周期的劑量必須降低一個水平。劑量水平包括100mg/m2、150mg/m2和200mg/m2。推薦的最低劑量為100mg/m2。全部患者應(yīng)空腹（進(jìn)餐前至少一小時）服用本品。服用本品前后可使用止吐藥。如果服藥后出現(xiàn)嘔吐，當(dāng)天不能服用第2劑。不能打開或咀嚼本品，應(yīng)用一杯水整粒吞服。如果膠囊有破損，應(yīng)避免皮膚或粘膜與膠囊內(nèi)粉狀內(nèi)容物接觸。 表4是新診斷為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在同步化療期和輔助治療期的治療出現(xiàn)的不良事件（在臨床試驗中并未判斷因果關(guān)系）。 表4本品和放療：同步和輔助治療期間出現(xiàn)的事件極常見（>1/10）、常見（>1/100, <1/10）、不常見（>1/1,000, <1/100）CIOMS III 全身系統(tǒng) TMZ +放療n= 288* TMZ輔助治療n=224 感染常見：不常見： 口腔念珠菌病，單純皰疹，感染，咽炎，傷口感染 口腔念珠菌病，感染單純皰疹，帶狀皰疹，流感樣癥狀 血液和淋巴系統(tǒng)常見不常見： 白細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少，血小板減少貧血，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少 貧血，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞減少，血小板減少淋巴細(xì)胞減少，瘀班 內(nèi)分泌不常見： 類庫興氏綜合征 類庫興氏綜合征 代謝和營養(yǎng)極常見：常見：不常見： 食欲減退高血糖，體重降低低血鉀，堿性磷酸酶增加，體重增加 食欲減退體重降低高血糖，體重增加 精神常見：不常見： 焦慮，情緒不穩(wěn)定，失眠激越，情感淡漠，行為異常，抑郁，幻覺 焦慮，抑郁，情緒不穩(wěn)定，失眠幻覺，健忘 神經(jīng)系統(tǒng)極常見：常見：不常見： 頭痛頭暈，失語，平衡障礙，注意力不能集中，意識模糊，意識減低，驚厥，記憶缺陷， 神經(jīng)病，瞌睡，言語障礙，震顫共濟(jì)失調(diào)，認(rèn)知障礙，言語困難，錐體外疾病，步態(tài)異常，輕偏癱，感覺過敏，感覺減退，神經(jīng)病（NOS），周圍神經(jīng)病，癲癇持續(xù)狀態(tài) 頭痛，驚厥頭暈，失語，平衡障礙，注意力不能集中，意識模糊，言語障礙，輕偏癱，記憶缺陷，神經(jīng)?。∟OS），神經(jīng)病，周圍神經(jīng)病感覺異常，瞌睡，震顫共濟(jì)失調(diào)，協(xié)調(diào)異常，步態(tài)異常，偏癱， 感覺過敏，感覺障礙 眼常見：不常見： 視力模糊眼痛，偏盲，視覺障礙，視力降低，視野缺損 視力模糊，復(fù)視，視野缺損眼痛，眼干，視力降低 耳和迷路常見：不常見： 聽力損害耳痛，聽覺過敏，耳鳴，中耳炎 聽力損害，耳鳴耳聾，耳痛，眩暈 心臟不常見： 心悸 血管常見：不常見： 浮腫，下肢浮腫，出血高血壓，腦出血 下肢浮腫，出血，深靜脈血栓形成浮腫，周圍性浮腫，肺栓塞 呼吸、胸和縱隔常見：不常見： 咳嗽，呼吸困難肺炎，上呼吸道感染，鼻充血 咳嗽，呼吸困難肺炎，鼻竇炎，上呼吸道感染，支氣管炎 胃腸道極常見：常見：不常見： 便秘，惡心，嘔吐腹痛，腹瀉，消化不良，吞咽困難，口腔炎 便秘，惡心，嘔吐腹瀉，消化不良，吞咽困難，口干，口腔炎腹脹，大便失禁，胃腸道疾?。∟OS），胃腸炎，痔瘡 皮膚和皮下組織極常見：常見：不常見： 脫發(fā)，皮疹皮炎，皮膚干燥，紅斑，瘙癢光敏反應(yīng)，異常色素沉著，皮膚脫落 脫發(fā)，皮疹皮膚干燥，瘙癢紅斑，異常色素沉著，出汗增加 肌肉骨骼和結(jié)締組織常見：不常見： 關(guān)節(jié)痛，肌無力背痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌病 關(guān)節(jié)痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌無力背痛，肌病 腎和泌尿系統(tǒng)常見：不常見： 尿頻， 尿失禁 尿失禁排尿困難 生殖系統(tǒng)和乳腺不常見： 陽痿 閉經(jīng)，乳房痛，月經(jīng)過多，陰道出血，陰道炎 全身和給藥部位極常見：常見：不常見： 疲乏發(fā)熱、疼痛、過敏反應(yīng)，放射損傷，面部浮腫，味覺異常潮紅，熱潮紅，無力，情況惡化，僵直，舌變色，嗅覺倒錯，口渴 疲乏發(fā)熱、疼痛、過敏反應(yīng)，放射損傷，味覺異常無力，情況惡化，疼痛、僵直，牙病，面部浮腫，味覺異常 檢查常見：不常見： SGPT升高γ高谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，肝酶升高，SGOT升高 SGPT升高 * 一例隨機(jī)分配在放療組的患者接受了本品 + 放療實驗室結(jié)果：觀察到骨髓抑制（中性粒細(xì)胞減少和血小板減少），這是大多數(shù)細(xì)胞毒藥物（包括本品）的劑量限制性毒性。合計同步化療期和輔助治療期中發(fā)生實驗室異常和不良事件。有8%患者出現(xiàn)3級或4級中性粒細(xì)胞異常（包括中性粒細(xì)胞減少）事件；接受本品治療患者中有14%出現(xiàn)3級或4級血小板異常（包括血小板減少）事件。膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的成人患者臨床試驗中，最多發(fā)生的不良反應(yīng)是胃腸道功能紊亂，特別是惡心（43%）和嘔吐（36%）；一般為1級或2級（輕中度），具有自限性，或標(biāo)準(zhǔn)止吐藥易于控制。重度惡心和嘔吐發(fā)生率為4%。其他經(jīng)常報告的不良事件包括疲乏（22%）、便秘（17%）和頭痛（14%）。還報告食欲減退（11%）、腹瀉（8%），皮疹、發(fā)熱、無力和瞌睡發(fā)生率各為6%。不常見的（2%-5%）不良事件按發(fā)生率的遞減次序為腹痛、疼痛、頭暈、體重下降、不適、呼吸困難、脫發(fā)、僵直、瘙癢、消化不良、味覺異常，感覺異常和瘀點。實驗室結(jié)果：膠質(zhì)瘤患者的3級或4級血小板減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為19%和17%。有8%和4%膠質(zhì)瘤患者因此而住院和/或停止本品治療。骨髓抑制是可以預(yù)見的（一般在開始幾個周期的第21-28天），通常在1-2周內(nèi)迅速恢復(fù)。未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制。曾有報道全血細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和貧血；淋巴細(xì)胞減少也很常見。對臨床試驗中，人群的藥代動力學(xué)進(jìn)行的分析顯示，達(dá)到中性粒細(xì)胞最低值的人數(shù)，女性101例，男性169例；血小板達(dá)到最低值人數(shù)，女性110例，男性174例。治療的第一周期4級不良反應(yīng)發(fā)生率女性高于男性，其中中性粒細(xì)胞減少（ANC <500 cells/mL）女性12%，男性5%；血小板減少（<20，000 cells/mL）女性9%，男性3%。在一組400例復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤受試者的數(shù)據(jù)中，治療的第一周期的4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率，女性與男性分別為8%和4%；而4級血小板減少的發(fā)生率則分別為8%和3%。在另一個有288例受試者參加的、新近診斷的多行性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤試驗中，治療第一周期的4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率，女性與男性分別為3%和0%；4級血小板減少發(fā)生率則分別為1%和0%。本品上市期間，很少有機(jī)會性感染病例的報告，包括卡氏肺囊蟲性肺炎。極少報告過多形性紅斑、中毒性表皮壞死、斯一約二氏綜合癥和變態(tài)反應(yīng)（包括過敏反應(yīng)）病例。曾報告過問質(zhì)性肺炎的罕見病例．在接受本品治療患者中報告過骨髓增生異常綜合怔(MDS)和繼發(fā)的惡性疾?。òㄋ杓?xì)胞性白血?。┑暮币姴±??？蓪?dǎo)致再生障礙性貧血的全血細(xì)胞減少的報告很罕見。在中國進(jìn)行的臨床研究中未出現(xiàn)非預(yù)期的不良事件，總體結(jié)果與國外報道的數(shù)據(jù)相似。 對替莫唑胺膠囊或達(dá)卡巴嗪(DTIC)過敏者禁用。妊娠期禁用（見孕婦及哺乳期婦女用藥）。禁用于嚴(yán)重骨髓抑制的患者。 在一項治療時間延長到42天的小規(guī)模試驗中，接受本品和放療合并治療的患者是卡氏肺囊蟲性肺炎的高危者。因此對于接受42天（最多為49天）合并治療的全部患者需要預(yù)防卡氏肺囊蟲性肺炎發(fā)生。在較長期的給藥方案治療期間，接受替莫唑胺治療期間卡氏肺囊蟲性肺炎發(fā)生率可能較高。不管何種治療方案，都應(yīng)密切觀察替莫唑胺治療的全部患者（特別是接受類固醇治療患者）發(fā)生卡氏肺囊蟲性肺炎的可能性。止吐治療：惡心和嘔吐常與本品相關(guān)，服用本品前后可使用止吐藥。指導(dǎo)原則為：新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者：-在開始接受替莫唑胺合并治療前，建議采用止吐藥預(yù)防，-在輔助治療期間，極力建議采用止吐藥預(yù)防。神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者：在以前治療周期中出現(xiàn)過重度（3或4級）嘔吐的患者需要止吐藥治療。接受替莫唑胺治療的患者可能會出現(xiàn)骨髓抑制，包括持續(xù)的全血細(xì)胞降低，可能導(dǎo)致再生障礙貧血，且在一些病例中導(dǎo)致了致命的結(jié)果。在一些病例中，如同時服用其他與再生障礙貧血有關(guān)的藥物（包括卡馬西平、苯妥英、復(fù)方磺胺甲惡唑），會使評估更為困難。男性患者：服用替莫唑胺的男性患者應(yīng)采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遺傳毒性，因此在治療過程及治療結(jié)束后6個月之內(nèi)，男性應(yīng)避孕。由于接受替莫唑胺治療有導(dǎo)致不可逆不育的可能，在接受該治療之前應(yīng)冰凍保存精子。肝腎功能損害者：肝功能正常的病人與肝功能輕中度異常的病人藥代動力學(xué)結(jié)果相似；嚴(yán)重肝功能異常(Child's Class III)或腎功能異常的患者尚無服用替莫唑胺的資料。根據(jù)替莫唑胺膠囊藥代動力學(xué)特征，對于嚴(yán)重肝腎功能不全的病人不必降低替莫唑胺用量，但應(yīng)用時需倍加小心?！緝和盟帯可袩o3歲以下多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患兒使用該藥的臨床經(jīng)驗 ；對于3歲以上膠質(zhì)瘤兒童患者，使用該藥的臨床經(jīng)驗有限?！纠夏昊颊哂盟?】與年輕患者相比，老年患者（>70歲）中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的可能性較大。【孕婦及哺乳期婦女用藥】對妊娠期婦女使用該藥尚未進(jìn)行研究。在用大鼠和兔所進(jìn)行的臨床前研究中，給藥150mg/m曾有致畸和/或胎兒毒性的報道。因此替莫唑胺不應(yīng)常規(guī)用于妊娠期婦女，如果妊娠期內(nèi)必須使用該藥，應(yīng)將可能對胎兒造成的潛在風(fēng)險告知病人。對于可能懷孕的婦女，應(yīng)勸阻其在接受替莫唑胺治療或在終止替莫唑胺治療后6個月內(nèi)懷孕。替莫唑胺是否可經(jīng)母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺膠囊不應(yīng)用于哺乳期婦女。 同時服用雷尼替丁或食物對替莫唑胺膠囊吸收程度的影響無臨床意義。同時服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡馬西平、昂丹司瓊、H2受體拮抗劑或苯巴比妥等，不影響替莫唑胺的清除。同時服用丙戊酸，替莫唑胺清除率輕度降低（有統(tǒng)計學(xué)意義）。替莫唑胺膠囊與其他可導(dǎo)致骨髓抑制的的藥物聯(lián)合應(yīng)用時，骨髓抑制可能加重。藥物過量在患者中已進(jìn)行了劑量為500，750，1000和1250mg/m2 （每治療周期服藥5天的總劑量）的臨床評價。劑量限制性毒性為血液學(xué)毒性，在任一劑量下均有報道，但在較高劑量時較為嚴(yán)重。一患者5天中每天過量服用2000 mg，所報道的不良事件為全血細(xì)胞減少癥、發(fā)熱、多器官衰竭及死亡。在服藥超過5天（最長達(dá)64天）的患者中所發(fā)生的不良事件包括骨髓抑制（伴隨或不伴隨感染），某些嚴(yán)重且持久的病例最終死亡。在藥物過量事件中，應(yīng)進(jìn)行血液學(xué)評價。必要時應(yīng)采取支持性措施。 藥理作用： 替莫唑胺為咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑。在體循環(huán)生理pH狀態(tài)下，迅速轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物MTIC（3-甲基-（三嗪-1-）咪唑-4-甲酰胺）。MTIC的細(xì)胞毒作用主要表現(xiàn)為DNA分子上鳥嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化。通過甲基化加成物的錯配修復(fù)，發(fā)揮細(xì)胞毒作用。毒理研究：在小鼠、大鼠和犬進(jìn)行了本品單劑量毒性研究。大鼠口服的LD50約為1900mg/m2，比小鼠高（約1000mg/m2）。對犬的最小致死劑量為600mg/m2。在單劑量研究中，毒性的臨床體征和死亡一般出現(xiàn)都較遲，顯示其對導(dǎo)致器官功能損害增生迅速的組織具有遲發(fā)性毒性作用；毒性作用符合烷化劑的預(yù)期毒性?？诜酒泛蟊谎杆傥?，并很快排泄到尿中。人治療劑量的暴露程度與大鼠和犬的相似。業(yè)已進(jìn)行了3個周期和6個周期的大鼠和犬的毒性研究，一個周期為給藥5天，停藥23天。在多周期研究中，主要毒性靶器官是骨髓、淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)，睪丸和胃腸道。本品對大鼠和犬的毒性比對人較大。人對治療劑量（200mg/m2）能很好耐受，但該劑量接近大鼠和犬多劑量的最低致死劑量。白細(xì)胞和血小板與劑量相關(guān)的減少是大鼠和犬的敏感指標(biāo)。在治療間期，大多數(shù)血液學(xué)和生化指標(biāo)以及和組織病理改變能明顯恢復(fù)。在6個周期大鼠研究中考察的瘤譜包括乳腺癌、皮膚角化棘皮瘤、基底細(xì)胞腺瘤和各種間質(zhì)瘤。犬研究中未考察腫瘤或癌前變化。考慮到本品是烷化劑MTIC的前體藥物，預(yù)期具有致瘤的作用，這在其他烷化劑（包括產(chǎn)生MTIC的）中已觀察到。本品對大鼠的致瘤作用似乎是物種特異的，與其他化療藥物無明顯差異。本品Ames/沙門氏菌和HPBL試驗中顯示有致突變作用；并在人外周淋巴細(xì)胞測定中能引起染色體畸變。 臨床前數(shù)據(jù)提示本品能迅速通過血腦屏障，進(jìn)入腦脊液。成年患者口服本品后，被迅速吸收，最早在服藥后20分鐘就可達(dá)到血藥峰濃度（平均時間為0.5-1.5小時）。血漿清除率、分布容積和半衰期都與劑量無關(guān)。本品的蛋白結(jié)合率低 （10-20%），因此估計不會與蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用?？诜?4C-本品后7天內(nèi)糞便內(nèi)排泄的14C為0.8%，表明藥物是完全吸收的?？诜?，24小時尿內(nèi)的原形藥占劑量的5%-10%左右，其余是以AIC（4-氨基-5-咪唑-鹽酸羧酰胺）形式或其他極性代謝物排泄到尿中。本品藥代動力學(xué)的群體分析表明本品血漿清除率與年齡、腎功能或吸煙無關(guān)。兒科患者的AUC比成人患者高，但是兒童和成人每周期的最大耐受劑量(MTD)都是1000 mg/m2。